Можно сказать, что проект по изучению генома человека начался не в 1990 году, а в 1953 году, когда Джеймс Уотсон и Фрэнсис Крик вывели молекулярную структуру ДНК, из молекул которой состоит геном. Уотсон и Крик в 1962 году получили Нобелевскую премию за эту свою работу. Именно с этого времени ученые стали изучать гены и хотели изучить полностью полную последовательность гена, в том числе, определить полную последовательность всех генов в любом организме, включая человека.
Стимулом для развития проекта по изучению генома человека были исследования, проводимые учеными для Американского Министерства Энергетики после Второй мировой войны. Атомные бомбы, сброшенные на Хиросиму и Нагасаки, уничтожили города, но многие люди остались живы, даже, несмотря на высокий уровень радиоактивного облучения. Однако этих людей боялись, особенно в сфере личных отношений, поскольку считали своего рода потенциальными носителями мутаций. И ученые заинтересовали прогнозированием и выявлением потенциальных условий для мутаций.
В частности, известный генетик Герман Дж. Мюллер изучил разрушительные влияния радиации. Он провел опыты, изучив биологическое влияние радиации на Дрозофилу, и на этом основании предсказал, что подобные результаты будут при воздействии радиации на человеческий организм. Как следствие, Комиссия по атомной энергетике создала особую подкомиссию по последствиям сброса атомной бомбы в 1947 году, чтобы изучить проблему потенциальных мутаций среди оставшихся в живых. Перед учеными стояла проблема, суть которой состояла в том, чтобы определить возможные мутации, однако, на тот момент еще отсутствовали технологии и методики определения генетической информации.
В течение 1970-ых годов молекулярные биологи развивали методы изоляции и клонирования отдельных генов. Например, Пол Берг был первым ученым, который создал рекомбинантную молекулу ДНК в 1972 году, и в течение последующих нескольких лет  клонирования стало стандартным доступным инструментом молекулярного биолога.